Descripción general de la nefropatía y las enfermedades glomerulares relacionadas con paraproteínas
En los últimos años se ha avanzado más en la investigación básica y clínica sobre las enfermedades glomerulares relacionadas con paraproteínas, y se han realizado más descubrimientos nuevos en su clasificación y tratamiento. CJASN publicó recientemente una serie de artículos de revisión sobre la nefropatía relacionada con paraproteínas. En este artículo, compartiremos con usted una revisión de las enfermedades glomerulares relacionadas con las paraproteínas.
La paraproteína es una inmunoglobulina monoclonal producida por linfocitos B o células plasmáticas que proliferan anormalmente. La paraproteinemia es un aumento anormal de paraproteína en la sangre. La enfermedad renal relacionada con la paraproteinemia es común en enfermedades inmunoproliferativas, como el mieloma múltiple (MM), el linfoma no Hodgkin (LNH) de células B, y también se puede observar en la gammapatía monoclonal no proliferativa (MG).
Según las diferentes localizaciones donde se depositan las paraproteínas en el riñón, las enfermedades glomerulares relacionadas con las paraproteínas se pueden dividir en depósito desordenado (granular) y depósito ordenado (en forma de tentáculos fibrosos y en forma de microtúbulos).
Enfermedades relacionadas con el depósito de paraproteínas
1. Enfermedad por depósito de inmunoglobulinas monoclonales (MIDD)
MIDD se refiere a cadenas ligeras y/o pesadas monoclonales no amiloideas. depósito en la membrana basal glomerular. Incluyendo la enfermedad por depósito de cadenas ligeras (LCDD), la enfermedad por depósito de cadenas pesadas (HCDD) y la enfermedad por depósito de cadenas ligeras y pesadas (LHCDD). LCDD es el más común. 19 Los pacientes con mieloma múltiple y paraproteinosis renal son LCDD. y son principalmente subunidades de la cadena ligera. Los pacientes con MIDD a menudo presentan proteinuria, daño renal e hipertensión. La proteinuria masiva es común en pacientes con HCDD. La patología renal típica de MIDD es la glomerulopatía esclerosante tuberosa (Figura 1).
Proliferación nodular de material no celular en el mesangio (A). PAS: El área mesangial está fuertemente teñida por PAS (B). Inmunofluorescencia: glomérulos, túbulos renales y membranas basales vasculares mostraron tinción positiva lineal difusa (cadena) (C). Microscopio electrónico: material granular denso en electrones depositado en el lado interno de la membrana basal glomerular (D)
El tratamiento de MIDD se centra principalmente en el tratamiento de la proliferación anormal de células sanguíneas. Bortezomib es actualmente el principal fármaco de tratamiento. Puede utilizarse en pacientes con insuficiencia renal (incluidos pacientes en diálisis).
Los pronósticos para MIDD varían. Antes del uso de inhibidores del proteasoma, el tiempo medio hasta la progresión a enfermedad renal terminal (ESRD) era de 2,7 años y el tiempo medio de supervivencia era de 4,1 años. La aplicación de bortezomib puede mejorar significativamente el pronóstico de los pacientes. Los pacientes con nefropatía por yeso MIDD tienen un mal pronóstico.
2. Glomerulopatía proliferativa con depósito de inmunoglobulina monoclonal (PGNMID)
En 2004, la PGNMID se describió por primera vez como una glomerulopatía por depósito glomerular de inmunoglobulina monoclonal. Su etiología y fisiopatología aún no están claras. La IgG3 es la subunidad de inmunoglobulina más común depositada en el glomérulo.
PGNMID se asocia con enfermedades proliferativas anormales del sistema sanguíneo, como mieloma múltiple (MM), leucemia linfocítica crónica (CLL) y linfoma no Hodgkin (NHL), infección por parvovirus B19 y anemia hemolítica autoinmune.
Los pacientes notificados actualmente con PGNMID son principalmente mujeres de raza blanca, con manifestaciones clínicas de síndrome nefrótico, insuficiencia renal e hipocomplexemia. Las manifestaciones patológicas del riñón PGNMID son glomerulonefritis proliferativa membranosa o glomerulonefritis proliferativa capilar.
Hiperplasia glomerular extensa con medias lunas murales. Se deposita material eosinófilo uniforme sobre la membrana glomerular y la membrana basal se engrosa (A). Tinción PAS: el signo de doble vía se puede observar localmente en GBM (B). Inmunofluorescencia: depósito de partículas de inmunoglobulina monoclonal (C). Microscopía electrónica: depósitos densos en electrones debajo de las células endoteliales (D)
Actualmente faltan resultados de investigación a gran escala sobre la terapia con PGNMID. Los tratamientos más utilizados incluyen RASi e inmunomoduladores (ciclosporina, esteroides, MMF, bortezomib, etc.) tiene mal pronóstico.
Glomerulonefritis C3 e inmunoglobulina monoclonal
La glomerulonefritis C3 es una enfermedad glomerular causada por anomalías del sistema alternativo del complemento (PA).
El glomérulo está dominado por el depósito de C3, pero no hay depósito evidente de Ig. Incluyendo glomerulonefritis C3 (C3GN) y enfermedad de depósitos densos (DDD).
Estudios recientes han demostrado que las cadenas monoclonales pueden activar AP, provocando glomerulonefritis C3. Además, se pueden encontrar tinciones de Ig falsas positivas en secciones congeladas después de la digestión con pronasa de secciones de tejido incluidas en parafina. Se pueden detectar inmunoglobulinas monoclonales en secciones de tejido renal de algunos pacientes con glomerulonefritis C3.
Tres grupos de casos recientes informaron sus características clínicas: los pacientes de 50 a 60 años eran mayores que los pacientes con glomerulonefritis C3 sin MG. Los más comunes incluyen hipertensión, enfermedad renal, proteinuria y ERC. Los niveles séricos de C3 eran bajos, los niveles de C4 eran normales y no había mutaciones genéticas en las proteínas reguladoras del complemento (CFH, CFI y MCP).
Patología renal: La microscopía óptica puede mostrar glomerulonefritis proliferativa membranosa (MPGN), glomerulonefritis proliferativa mesangial, glomerulonefritis proliferativa capilar y nefritis en media luna. Si muestra distribución granular dispersa de C3. Se debe considerar el examen de secciones de parafina en pacientes con MPGN e IF negativos, y se puede encontrar Ig monoclonal en 1/3 de los pacientes. La microscopía electrónica muestra que el material denso en electrones se deposita principalmente en las áreas mesangial y subcutánea.
Actualmente no existe un plan de tratamiento óptimo. La prednisona u otros inmunosupresores pueden ser eficaces para reducir las proteínas urinarias y estabilizar la función renal.
Enfermedades relacionadas con el depósito cuasi ordenado de proteínas
1. Amiloidosis
El daño renal relacionado con la amiloidosis incluye las cadenas ligeras (AL), pesadas (AH) y Amiloidosis de cadena pesada y cadena ligera (AHL), daño renal. El tipo AL es el más común y representa el 94,3% de la afectación renal en el 70% de los pacientes con amiloidosis AL. Las características clínicas del tipo al son que la proporción de insuficiencia renal es aproximadamente del 47%, el 68% de los pacientes muestran síndrome nefrótico; la mediana de proteína en orina de 24 horas es de 6,2 g en comparación con el tipo AL, los pacientes con tipo AH o AHL tienen menos; afectación cardíaca, mayor incidencia de hematuria, mejor respuesta al tratamiento renal y mejor pronóstico.
El diagnóstico de amiloidosis tipo a1 requiere el examen patológico de los tejidos relevantes. La electroforesis por inmunofijación de hematuria y la biopsia de médula ósea se pueden utilizar para diagnosticar mieloma y trastornos linfoproliferativos. La cuantificación de proteínas en orina de 24 horas, el examen de marcadores de lesión miocárdica, el electrocardiograma, la ecografía cardíaca, la fosfatasa alcalina y el examen del índice de trombosis pueden evaluar los tejidos y órganos afectados del paciente.
El amiloide se puede depositar en cualquier lugar de los riñones. La mayoría de los pacientes con afectación glomerular presentan proteinuria masiva. Bajo microscopía óptica, la manifestación típica es que el amiloide muestra una birrefringencia verde manzana cuando se tiñe con rojo Congo. IF muestra depósito renal de cadena ligera de Ig única.
El objetivo del tratamiento es minimizar la producción de paraproteínas monoclonales y su toxicidad tisular. Los pacientes con afectación renal también deben prestar atención al equilibrio de líquidos y al tratamiento para reducir las proteínas urinarias.
Los pacientes de bajo riesgo pueden recibir quimioterapia más un autotrasplante de células madre, mientras que los pacientes de alto riesgo pueden recibir quimioterapia y cuidados de apoyo. Debido a la afectación del sistema cardiovascular, los pacientes pueden desarrollar hipotensión e intolerancia al tratamiento con diuréticos. El efecto de los IECA en el control de las proteínas urinarias es incierto y pueden causar hipotensión en los pacientes, por lo que se debe prestar especial atención a su uso. La mayoría de los pacientes que desarrollan ESRD no pueden tolerar el tratamiento de diálisis debido a la hipotensión. Se pueden considerar trasplantes de corazón y riñón para pacientes en remisión.
La mayoría de los pacientes que no reciben un tratamiento eficaz mueren a los 2 años del diagnóstico. Por lo tanto, el diagnóstico oportuno y el tratamiento correcto son cruciales. Un tratamiento eficaz puede mantener con vida a la mayoría de los pacientes durante más de cinco años.
2. Glomerulonefritis por fibras (FGN)
La FGN es una enfermedad rara caracterizada por el depósito desordenado de fibras de 1624 nm en el glomérulo y tinción con rojo Congo Negativo. Aunque la mayoría de las FGN son un trastorno primario, también se ha informado que son secundarias a trastornos de paraproteínas.
La mayoría de los pacientes tienen entre 50 y 60 años, y sus principales manifestaciones clínicas son proteinuria (100), síndrome nefrótico (38 a 52), insuficiencia renal (66 a 72), hematuria (52 a 73) e hipertensión (71 a 72). Aproximadamente el 17% de los pacientes tienen proteínas monoclonales en la sangre y la orina.
Patología renal: glomerulonefritis proliferativa mesangial y glomerulonefritis proliferativa membranosa (Figura 4). Los casos 7 a 31 tenían forma de media luna. La inmunofluorescencia muestra depósito glomerular dominado por IgG.
La figura 4 muestra glomerulonefritis proliferativa mesangial y glomerulonefritis proliferativa membranosa.
El tratamiento de los pacientes con FGN con paraproteinosis se centra en inhibir la producción de paraproteína. La terapia inmunosupresora incluye esteroides, ciclosporina, MMF, malfarane y rituximab.
3. Glomerulonefritis inmune en forma de tentáculo (ITG)
La ITG es causada por la deposición de anticuerpos monoclonales en forma de microtúbulos ordenados de 1090 nm en el glomérulo. Las principales manifestaciones clínicas fueron proteinuria (100), síndrome nefrótico (69), insuficiencia renal (50) y hematuria microscópica (80). La mayoría de los pacientes presentan MG, trastornos linfoproliferativos e hipocomplementemia. La manifestación patológica renal es la GNMP y la forma de media luna es rara. Pero si IgG y C3 son positivos. Los esteroides solos o en combinación con ciclosporina, clorambucilo y melfalán son eficaces para inducir la remisión completa o parcial.
4. Nefropatía por crioglobulina con magnesio
La crioglobulina es una inmunoglobulina que precipita cuando la temperatura es inferior a 37 grados. El daño orgánico causado por las crioglobulinas se debe principalmente a la alta viscosidad de la sangre y la deposición de complejos inmunes. Aproximadamente el 24% de los pacientes con crioglobulinemia tendrán afectación renal. La causa más común es la infección por VHC.
Las manifestaciones patológicas renales incluyen GNMP y trombos hialinos en capilares glomerulares. La inmunofluorescencia mostró múltiples tinciones de inmunoglobulinas debajo del trombo hialino y las células endoteliales. La microscopía electrónica mostró depósitos de microtúbulos con un diámetro de 2030 nm en el glomérulo.
La Figura 5 muestra la deposición de microtúbulos con un diámetro de 20~30 nm en el glomérulo bajo un microscopio electrónico.
El tratamiento de la crioglobulinemia no infecciosa utiliza principalmente esteroides, agentes alquilantes y rituximab. Los pacientes con enfermedades linfoproliferativas deben centrarse en el tratamiento de las enfermedades linfoproliferativas.
5. Glomerulopatía por cristales monoclonales
Las proteínas de cristales monoclonales causan principalmente nefropatía tubular en los túbulos proximales. Sin embargo, también puede depositarse en el glomérulo, provocando glomerulopatía. Su depósito se produce principalmente bajo podocitos glomerulares o células endoteliales.
6. Microangiopatía trombótica con paraproteinemia
Se han reportado algunos casos de pacientes con MAT que padecen mieloma múltiple (MM). Los pacientes presentan afectación renal, púrpura trombocitopénica, anemia hemolítica microvascular, síntomas neurológicos, fragmentación celular en el hemograma y LDH elevada en sangre.
7. Glomerulopatía membranosa con depósito invisible de IgG
Hay sólo unos pocos informes de casos. El microscopio electrónico patológico del riñón del paciente muestra material denso en electrones depositado debajo de las células epiteliales. La IF convencional mostró solo una deposición dominada por C3; las secciones incluidas en parafina se digirieron con pronasa y se depositaron cadenas de IgG.
El daño renal por paraproteinemia está causado principalmente por el depósito anormal de paraproteínas en el riñón. Su diagnóstico se basa principalmente en el examen patológico renal. En los últimos años, debido al avance de los métodos de examen, nuestra comprensión se ha profundizado gradualmente, lo que ha hecho que nuestro diagnóstico y tratamiento en el trabajo clínico sea más específico.