Norfloxacina
Las quinolonas son fármacos antibacterianos sintetizados artificialmente que contienen la estructura básica de la 4-quinolona que inhibe selectivamente la ADN girasa bacteriana. Se está desarrollando rápidamente y se utiliza ampliamente en la clínica.
1. Descripción general de las quinolonas
(1) Breve historia
El ácido nalidíxico fue la primera quinolona utilizada clínicamente en 1962. Un fármaco similar (en realidad una nalididona), tiene un espectro antibacteriano estrecho, mala absorción oral y muchos efectos secundarios, por lo que ya no se usa. El ácido pipemídico tiene una actividad antibacteriana más fuerte que el ácido nalidíxico. Se absorbe en pequeñas cantidades por vía oral y tiene menos reacciones adversas que el ácido nalidíxico. Puede usarse para infecciones del tracto urinario e infecciones intestinales causadas por bacterias sensibles. La norfloxacina se sintetizó en 1979, seguida de una serie de nuevas quinolonas que contienen flúor, comúnmente conocidas como fluoroquinolonas.
(2) Estructura química y relación de acción
La investigación sobre la relación estructura-actividad de esta clase de fármacos muestra que: hay grupos de ácido carboxílico en la posición 3 de la 4 -núcleo de quinolona y se introduce flúor en la posición 6. El átomo puede mejorar el efecto antibacteriano y tiene actividad antibacteriana contra Staphylococcus aureus. La introducción de un anillo de piperazina en la posición 7 puede mejorar el efecto antibacteriano contra Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa (. como norfloxacina). El anillo de piperazina está rodeado por un anillo de metilpiperazina. La sustitución (como la pefloxacina) aumenta la solubilidad en grasas, mejora la absorción intestinal, mejora la penetración celular y prolonga la vida media. La introducción de un segundo átomo de flúor en la posición 8 puede mejorar aún más la absorción intestinal y prolongar la vida media (como la lomefloxacina, etc., se modifica con un grupo ciclopropilo (ciprofloxacina) o un grupo oxazina (oxifluoruro). puede ampliar el espectro antibacteriano y mejorar la actividad antibacteriana contra clamidia, micoplasma y micobacterias (Mycobacterium tuberculosis y Leprae, etc.) El anillo de oxazina también puede mejorar la solubilidad en agua, de modo que el fármaco no se metaboliza en el cuerpo y se excreta. la orina en su forma original.
(3) Mecanismo de acción antibacteriano
Las quinolonas inhiben la ADN helicasa, dificultan la síntesis de ADN y provocan la muerte bacteriana. La ADN helicasa de Escherichia coli es una proteína con una estructura cuádruple, que consta de 2 subunidades A y 2 subunidades B, con pesos moleculares de 105 kD y 95 kD respectivamente (consulte la figura 42-1). Durante la síntesis de ADN por bacterias, la subunidad A de la ADN helicasa corta una sola hebra (la hebra posterior) del ADN cromosómico superenrollado positivamente, luego la subunidad B mueve la hebra frontal del ADN hacia atrás y la subunidad A sella el corte. Vive, formando una superhélice negativa. Según estudios experimentales, las fluoroquinolonas no se unen directamente a la ADN helicasa, sino que se unen a las bases no apareadas en la doble cadena del ADN, inhibiendo la subunidad A de la ADN helicasa, evitando que se selle la estructura superhélice del ADN, de modo que la cadena única del ADN la exposición conduce a una síntesis descontrolada de ARNm y proteínas y, finalmente, a la muerte bacteriana.
La concentración semiinhibitoria (CI50) de este tipo de fármacos frente a la ADN helicasa in vitro guarda cierta relación paralela con su CIM frente a bacterias. Las células de mamíferos también contienen una enzima con actividad biológica similar a la de las ADN helicasas bacterianas, llamada topoisomerasa II. Las fluoroquinolonas tienen poco efecto sobre la topoisomerasa II de las células humanas (cuadro 42-1). En la tabla se puede ver que la ofloxacina y la ciprofloxacina tienen efectos significativamente menores sobre la topoisomerasa II en células animales que la enoxacina y el ácido nalidíxico, con una CI50 alta y un índice de selección grande. Esta puede ser la razón por la cual la ofloxacina y la ciprofloxacina tienen menos reacciones adversas.
(4) Mecanismo de resistencia bacteriana
Tras el uso generalizado de las fluoroquinolonas, ha surgido la resistencia bacteriana. Los estudios sobre el mecanismo de resistencia a los medicamentos han confirmado que se trata principalmente de mutaciones cromosómicas y que no existe resistencia a los medicamentos mediada por plásmidos. Hay dos mecanismos de resistencia: ① El cambio de la ADN helicasa bacteriana está relacionado con la resistencia bacteriana de alta concentración; ② El cambio o ausencia de los canales de porinas de la membrana celular bacteriana está relacionado con la resistencia de baja concentración. El cambio en la actividad de la ADN helicasa de las cepas resistentes a los medicamentos se debe principalmente a mutaciones en el gen gyrA.
(5) Las fluoroquinolonas tienen las mismas propiedades farmacológicas
① Amplio espectro antibacteriano, efecto bactericida especialmente fuerte sobre los bacilos gramnegativos, incluida Pseudomonas aeruginosa. También tiene buenos efectos antibacterianos sobre Staphylococcus. aureus y Staphylococcus aureus productor de enzimas; algunas variedades también son efectivas contra Mycobacterium tuberculosis, Mycoplasma, Chlamydia y bacterias anaeróbicas; ② Las bacterias no tienen resistencia cruzada entre esta clase de medicamentos y otros medicamentos antibacterianos. ③ Se absorbe bien y algunas variedades se pueden administrar por vía intravenosa; se distribuye ampliamente en el cuerpo y su concentración en el líquido tisular es alta, alcanzando un nivel bacteriostático o bactericida eficaz; su vida media plasmática es relativamente larga, generalmente de más de 3 a 7 horas; La tasa de unión a proteínas plasmáticas es baja (14% a 30%) y la mayor parte se excreta en la orina, con una alta concentración en la orina ④ Es adecuado para infecciones del tracto respiratorio, infecciones del tracto urinario, prostatitis causada por bacterias patógenas sensibles; gonorrea y bacilos gramnegativos, infecciones de huesos, articulaciones, piel y tejidos blandos; ⑤ Las reacciones adversas son raras (5% a 10%), la mayoría de las más comunes incluyen náuseas, vómitos, pérdida de apetito y sarpullido. , dolor de cabeza y mareos. Ocasionalmente, hay convulsiones y síntomas mentales, que pueden desaparecer después de suspender el medicamento.
Cuadro 42-1 Efectos selectivos de las quinolonas sobre la ADN girasa de Escherichia coli y células de mamíferos
Fármaco IC50 (mg/L) Índice de selección
B/A
A
Escherichia coli KL-16 ADN helicasa B
Topoisomerasa II local del timo bovino fetal
Oxifluoruro Floxacino 0,76 1870 2461
Ciprofloxacino 0,13 155 1192
Enoxacino 1,72 93 54
Ácido nalidíxico 23,0 385 17
2. p> El ácido pipemídico (PPA) tiene un efecto antibacteriano más fuerte sobre las bacterias Gram negativas que el ácido nalidíxico y es eficaz contra las Gram positivas y algunas Pseudomonas aeruginosa. Después de tomar 400 mg por vía oral, la concentración en sangre no puede lograr el efecto terapéutico, pero la concentración en la orina es alta, alcanzando más de 900 mg/L. Se utiliza principalmente para tratar infecciones del tracto urinario e intestinales.
La norfloxacina, también conocida como norfloxacina, es el primer fármaco de fluoroquinolona con un amplio espectro antibacteriano y un fuerte efecto antibacteriano. Es eficaz contra bacterias tanto Gram positivas como negativas, incluida Pseudomonas aeruginosa. mejor que el ácido piperico. La absorción oral es aproximadamente del 35% al 45%; la concentración sanguínea del fármaco en ayunas es de 2 a 3 veces mayor que la que se obtiene después de una comida. La tasa de unión a proteínas plasmáticas es del 14%. Se distribuye ampliamente en el cuerpo y tiene una alta concentración tisular. La vida media de eliminación del fármaco es de 3 a 4 horas. Se utiliza principalmente para infecciones del tracto urinario e intestinales.
La ofloxacina, también conocida como fluxacina, tiene una fuerte actividad antibacteriana contra las bacterias grampositivas (incluido el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, MRSA) y las bacterias gramnegativas, incluida la Pseudomonas aeruginosa. cierta actividad contra Mycoplasma pneumoniae, Neisseriasis, bacterias anaerobias y Mycobacterium tuberculosis. El efecto protector en ratones infectados es significativamente mayor que el de norfloxacino y enoxacino. La absorción oral es rápida y completa, la concentración en sangre es alta y duradera, la vida media de eliminación plasmática es de 5 a 7 horas, el fármaco se distribuye ampliamente en el cuerpo, especialmente la concentración en el esputo es alta, del 70% al 90% del fármaco. se excreta por los riñones y el fármaco está en la orina dentro de las 48 horas. La concentración aún puede alcanzar el nivel bactericida para bacterias sensibles y la concentración del fármaco en la bilis es aproximadamente 7 veces mayor que la concentración del fármaco en la sangre.
La enoxacina, también conocida como ácido flucólico, tiene un espectro antibacteriano y una actividad antibacteriana similar a la norfloxacina, y tiene poco efecto sobre las bacterias anaeróbicas. Se absorbe bien después de la administración oral y no se ve afectado por los alimentos. La concentración plasmática está entre norfloxacina y ofloxacina. Después de la administración oral, aproximadamente del 50% al 65% se excreta por los riñones y la vida media de eliminación es de 3,3 a 5,8 horas. . Los efectos secundarios son principalmente reacciones gastrointestinales, con reacciones tóxicas ocasionales al sistema nervioso central.
La pefloxacina (pefloxacina), también conocida como mefloxacina, tiene un amplio espectro antibacteriano similar al norfloxacino, y su actividad antibacteriana es ligeramente inferior a la del norfloxacino. Es eficaz contra Legionella y MRSA, y es eficaz contra Pseudomonas verdes. aeruginosa es menos eficaz que la ciprofloxacina. Se absorbe bien por vía oral, con una biodisponibilidad del 90% al 100%. La concentración en sangre es alta y duradera, con una vida media de más de 10 horas. Se distribuye ampliamente en el organismo y puede ingresar al líquido cefalorraquídeo. a través de las meninges inflamadas.
La ciprofloxacina, también conocida como ciprofloxacina, tiene un amplio espectro antibacteriano y tiene la actividad antibacteriana in vitro más fuerte entre las quinolonas utilizadas actualmente en aplicaciones clínicas. Es eficaz contra Pseudomonas aeruginosa, MRSA y penicilinasa resistentes a los medicamentos. son todos eficaces, y también son eficaces contra Legionella pneumoniae y Campylobacter. Algunas bacterias gramnegativas y positivas que son resistentes a los aminoglucósidos, las cefalosporinas de tercera generación, etc. Producto todavía sensible. La biodisponibilidad de este producto después de la administración oral es del 38% al 60% y la concentración en sangre es baja. El goteo intravenoso puede compensar esta deficiencia. La vida media es de 3,3 a 5,8 horas y el fármaco se distribuye ampliamente en el organismo después de su absorción.
El lomefloxacino tiene un amplio espectro antibacteriano. Su efecto antibacteriano in vitro es similar al norfloxacino, ofloxacino y fleroxacino, pero más débil que el ciprofloxacino. Su actividad antibacteriana in vivo es igual de fuerte. como ofloxacina pero no tan fuerte como fleroxacina. Este producto se absorbe bien por vía oral, con una biodisponibilidad del 85%. La concentración en sangre es alta y duradera. La vida media es de aproximadamente 7 horas. Se distribuye ampliamente en el organismo y se excreta por los riñones.
El fleroxacino, también conocido como dofloxacino, tiene un amplio espectro antibacteriano y su actividad antibacteriana in vitro es ligeramente inferior a la del ciprofloxacino, pero su actividad antibacteriana in vivo es más fuerte que la de las quinolonas existentes. Se absorbe bien tras la administración oral, con una biodisponibilidad del 99%. La concentración plasmática de la misma dosis oral (400 mg) es de 2 a 3 veces mayor que la del ciprofloxacino y su vida media es de 9 horas. Se distribuye ampliamente en el organismo y se excreta por los riñones, lo que representa alrededor del 50 al 60 % de la dosis administrada.
Tabla 42-2 Parámetros farmacocinéticos de varias fluoroquinolonas de uso común
Dosis oral única del fármaco (mg) Cmax (mg/L) t1/2kel (h) Biodisponibilidad absoluta (%) Vd (L) Tasa de aclaramiento total (L/h) Tasa de excreción urinaria del fármaco original (%) Excreción en heces tasa
(%)
Norfloxacina 400 1,58 3～4 35～45 >100 51,6 25～30 28
Pefloxacina 400 3,80 7,5～11 90～100 139 8,94 11
Enoxacina 400 3,70 3,3～5,8 80～89 175 21,0 52 18
Ofloxacina 400 5,60 5,0～7,0 85 ~95 120 12,84 70~80 4
Ciprofloxacina 500 2,56 3,3~4,9 38~60 307 39,12 29~44 15
3. Precauciones de aplicación
1. Puede causar daño al tejido cartilaginoso en animales jóvenes, por lo que No es adecuado para mujeres embarazadas y niños cuyo sistema esquelético no está completamente desarrollado. El medicamento puede secretarse en la leche materna y las madres lactantes deben dejar de amamantar cuando lo usen.
2. Puede causar reacciones adversas en el sistema nervioso central y no debe usarse en pacientes con antecedentes de enfermedad del sistema nervioso central, especialmente pacientes con antecedentes de epilepsia.
3. Puede inhibir el metabolismo de la teofilina, la cafeína y los anticoagulantes orales en el hígado, provocando que la concentración de los fármacos anteriores aumente y provoque reacciones adversas. La interacción más significativa fue causada por la enoxacina, seguida de la ciprofloxacina y la pefloxacina, mientras que la ofloxacina no tuvo ningún efecto significativo. Por lo tanto, se debe evitar el uso combinado con medicamentos que puedan interactuar. Si está indicado el uso combinado, se debe realizar el control necesario de los medicamentos relevantes.
4. El uso simultáneo de antiácidos puede formar complejos y reducir su absorción intestinal, por lo que se debe evitar el uso combinado.
5. En pacientes con función renal reducida, se debe reducir la dosis de fármacos que se excretan principalmente por vía renal, como ofloxacina y enoxacina.