Avance de la investigación sobre vacunas neumocócicas
En 1927, se descubrió que inyectar a ratones polisacárido capsular neumocócico (PNCPS) podía proporcionar la misma protección inmune que una vacuna de bacterias enteras muertas.
La inmunogenicidad del polisacárido capsular neumocócico en humanos fue descrita en 1930. Poco después, otros investigadores obtuvieron los mismos resultados, confirmando así la inmunogenicidad de los polisacáridos capsulares de tipo específico, y comenzaron a investigar la vacuna PNCPS. En 1938 se utilizaron vacunas neumocócicas capsulares de polisacáridos bivalentes de tipos 1 y 2, con una dosis de 1 mg de cada polisacárido, y se realizó el primer ensayo de campo a gran escala en 40.000 sujetos, aunque la tasa de incidencia en el grupo vacunado fue menor. que en el grupo de control. Debido a pruebas bacteriológicas imperfectas, el autor no llegó a una conclusión completamente positiva sobre el efecto inmunológico. La eficacia de la vacuna tetravalente PNCPS fue claramente afirmada en 1945. La vacuna tetravalente contiene entre 30 y 60 μg de cada uno de los tipos 1, 2, 5 y 7 de PNCPS. Se seleccionaron al azar 8.586 jóvenes varones en una base de entrenamiento militar como grupo de prueba de vacunación, y otros 8.449 fueron seleccionados de manera similar para ser inyectados con solución salina normal. (placebo) como grupo de control. Los participantes en el ensayo serán observados durante 6 meses. Hubo 4 casos de neumonía causada por el tipo contenido en la vacuna en el grupo vacunado en comparación con 26 casos en el grupo control (p<0,0001). Los cuatro casos en el grupo vacunado ocurrieron dentro de las dos semanas posteriores a la vacunación y antes del momento en que la mayoría de los vacunados desarrollaron anticuerpos anticapsulares. En ambos grupos, no hubo diferencias en la incidencia de neumonía causada por neumococos no contenidos en la vacuna, es decir, la protección fue específica del tipo. Hay menos portadores de los tipos de neumococo contenidos en la vacuna en el grupo vacunado que en el grupo de control, y se ha demostrado que la inmunidad de la población puede controlar la enfermedad causada por el mismo tipo contenido en la vacuna y así reducir la incidencia. En este ensayo, salvo algo de dolor en el lugar de la inyección y algunas reacciones febriles, no se observaron efectos secundarios significativos de la vacunación.
En 1947 se informó de un estudio sobre los efectos inmunológicos de las vacunas bivalentes y trivalentes que contenían PNCPS tipos 1, 2 y 3 en personas principalmente mayores de 50 años. Durante un período de 6 años, se seleccionaron aleatoriamente 5.750 personas para la inmunización y se utilizaron 5.153 personas como grupo de control. Los resultados mostraron que el número de enfermedades bacteriémicas y no bacteriémicas causadas por los tipos bacterianos inmunizados se redujo en más del 90%. . Otros estudios sobre vacunas similares han demostrado que se pueden utilizar vacunas con hasta 6 tipos de polisacáridos capsulares sin interferencias ni efectos secundarios entre los antígenos, y después de una inyección de antígenos, entre 1/3 y 1/2 de las personas pueden alcanzar el nivel más alto de anticuerpos. Mantener durante 5 a 8 años. Aunque se han aprobado dos vacunas hexavalentes para uso clínico, una es para adultos que contiene antígenos capsulares de tipo 1, 2, 3, 5, 7 y 8, mientras que la otra es para pacientes pediátricos que contiene 1, antígeno capsular de tipo 4, 6, 14. 18 y 19 no se utilizaron ampliamente porque la penicilina no llevaba mucho tiempo en el mercado en ese momento y había una actitud muy optimista hacia la eficacia de los antibióticos en el tratamiento de la enfermedad neumocócica. Como resultado, estas dos vacunas no se utilizaron ampliamente. se suspendió después de la década de 1960. En ese momento, a pesar del uso del tratamiento con antibióticos, la tasa de mortalidad por enfermedad neumocócica seguía siendo alta y, con el creciente número de cepas resistentes a los medicamentos, la gente comenzó a prestar atención nuevamente al desarrollo de una vacuna PNCPS.
En 1978 se lanzó oficialmente en Estados Unidos la vacuna PNCPS 14-valente, incluyendo los tipos 1, 3, 4, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 12F, 14, 18C, 19F, 20 y 23F.
En 1983, se desarrolló con éxito y se comercializó la vacuna PNCPS de 23 valencias, incluidas 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, Tipos 12F, 14 y 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F y 33F. Actualmente está incluido en la Farmacopea de Estados Unidos, la Farmacopea Europea y la Farmacopea Británica. China desarrolló la vacuna PNCPS de 23 valencias en 2000 y ha completado los ensayos clínicos. La vacuna china se fabrica disolviendo varios antígenos polisacáridos a una concentración de 50 μg/ml en solución salina isotónica y añadiendo 0,30% de fenol (el naftol se utiliza en el extranjero) como conservante. La dosis de vacuna fue de 0,5 ml por inyección subcutánea o intramuscular y los resultados demostraron que no hubo diferencias significativas en la respuesta inmune entre estas dos vías de administración. Aunque la mayoría de los polisacáridos son estables en soluciones acuosas, los polisacáridos con enlaces fosfodiéster pueden ser inestables. Estos polisacáridos se hidrolizan gradualmente con el tiempo y las moléculas se vuelven más pequeñas, lo que finalmente reduce su antigenicidad. La composición química de varios tipos de polisacáridos está claramente estipulada en las farmacopeas de varios países, y el tamaño molecular no debe contener impurezas cuando se mide mediante filtración en gel.
PNCPS es inmunogénico en humanos en un amplio rango de dosis. Los primeros estudios demostraron que se necesitaban aproximadamente 1.010 neumococos para provocar regularmente una respuesta de anticuerpos; más tarde se demostró que esta cantidad de bacterias podía producir de 30 a 40 μg de polisacárido capsular y se asociaba con una respuesta de anticuerpos provocada por dosis de 25 μg o más de; polisacárido capsular Casi no hay diferencia de tamaño.
En Estados Unidos, 23 tipos de neumococos capsulares pueden cubrir el 90% de las cepas resistentes a los medicamentos y entre el 85% y el 90% de las cepas populares. En Finlandia, pueden cubrir el 95% de las cepas populares. En Noruega, el norte puede cubrir el 88,7% de las cepas populares. Los resultados de múltiples pruebas han demostrado que la vacunación inicial con la vacuna PNCPS de 23 valencias es segura para el cuerpo humano. Pero la seguridad de la revacunación sigue siendo controvertida. Los resultados de la revacunación de personas mayores más de cinco años después de la vacunación inicial con la vacuna PNCPS de 23 valencias demostraron que era más probable que se produjeran efectos secundarios locales más graves, como eritema, hinchazón, etc., que con la vacunación primaria. Sin embargo, otro ensayo mostró que 15 personas de entre 56 y 79 años fueron vacunadas nuevamente con la vacuna PNCPS de 14 valencias y luego se volvieron a vacunar con la vacuna PNCPS de 23 valencias 6 años después. reacciones adversas después de la vacunación inicial y la revacunación. Sólo 5 personas experimentaron úlceras leves y dolor en el lugar de la vacunación. Esto demuestra que es seguro que las personas mayores vuelvan a vacunarse con la vacuna PNCPS de 23 valencias. La vacuna PNCPS de 23 valencias tiene las siguientes desventajas: ① La PNCPS es un antígeno independiente de las células T y la inmunización primaria puede inducir niveles protectores de anticuerpos, pero la reinmunización no puede llevar los anticuerpos reducidos al nivel después de la inmunización primaria y no puede inducir memoria inmune; ② La vacuna no provoca una respuesta protectora de anticuerpos eficaz en niños menores de 2 años, que tienen un alto riesgo de infección neumocócica. Según la experiencia de la vacuna conjugada contra Haemophilus influenzae (Hib), la unión positiva del polisacárido y la proteína portadora puede aumentar su inmunogenicidad. Esta vacuna conjugada puede inducir niveles más altos de anticuerpos protectores en bebés y niños pequeños y puede reducir significativamente la prevalencia de la incidencia de. Enfermedades relacionadas con Hib en países vacunados contra Hib. Por lo tanto, muchos académicos están actualmente comprometidos con el estudio de las vacunas conjugadas de proteínas PNCPS, con la esperanza de utilizar vacunas conjugadas de proteínas PNCPS para compensar las deficiencias de las vacunas PNCPS. En la actualidad, el desarrollo de vacunas conjugadas de proteína PNCPS en países europeos y americanos ha evolucionado desde la vacuna conjugada monovalente inicial hasta la vacuna conjugada 11-valente. El tipo de vacuna conjugada PNCPS se determina considerando exhaustivamente los tipos de bacterias y fármacos prevalentes. -Tipos de bacterias resistentes. Aunque los estudios epidemiológicos actuales han demostrado que existen más de 90 tipos de bacterias neumocócicas, sólo unas pocas de ellas causan enfermedades. Una vacuna multivalente compuesta de 7 a 11 serotipos puede cubrir del 61% al 95% de la otitis media cocal (OMA). ,
Los tipos de bacterias prevalentes en los Estados Unidos en 1989 se clasificaron de la siguiente manera según la tasa de detección: 14, 4, 1, 6B, 3, 8, 7F, 23F, 18C, 19F, 9V, 12F, 19A, 9N, 175, 22F, 20, 33F, 15B, 10A, 11A, 17F y el tipo 2; los principales tipos de neumococos resistentes a los medicamentos en muchos países son los tipos 1, 6B, 14, 19F y 23F. Varias combinaciones de serotipos PNCPS de la vacuna conjugada multivalente.
Los principios de selección de los portadores de proteínas son los siguientes: ① Estimular la inmunidad celular del cuerpo, convertir los antígenos polisacáridos independientes del timo en antígenos dependientes del timo e inducir la memoria inmune ② Mejorar la respuesta protectora de anticuerpos en niños menores; 2 años Las proteínas portadoras de uso común incluyen principalmente el toxoide tetánico (TT), el toxoide diftérico (DT), la variante de la toxina diftérica no tóxica (CRM197) y la proteína de la membrana externa meningocócica (OMP). Sin embargo, los toxoides tienen ciertas limitaciones como portadores. La estructura proteica de los toxoides desintoxicados puede cambiar, afectando su inmunogenicidad. El toxoide pertussis, los flagelos Typhi y la neumolisina (PLY) también son conjugados potenciales. La vacuna conjugada monovalente está compuesta de PNCPS monovalente y una proteína portadora combinada directamente a un valor de pH apropiado o conectada con un conector. Por ejemplo, el derivado de hidrazida adípica de PNCPS tipo 14 y el toxoide de tos ferina se condensan mediante un método de unión de carbodiimida a pH 3,9 para formar un conjugado.
La preparación de vacunas conjugadas multivalentes se realiza mezclando varias vacunas conjugadas monovalentes. La vacuna está formulada a razón de 0,5 ml por dosis y contiene de 1 a 10 μg de cada tipo de polisacárido capsular. Sin embargo, la respuesta de anticuerpos provocada por el contenido de PNCPS de la vacuna conjugada se reduce considerablemente cuando es superior a 10 μg. Esto puede estar relacionado con la mayor fuerza de respuesta de CPS y la cantidad de células B de memoria específicas.
Un grupo de niños menores de 2 años fueron vacunados con la vacuna conjugada 4-valente PNCPS OMP a los 2, 4 y 6 meses de edad respectivamente, y el otro grupo de niños fue vacunado a los 4, 6 años. y 14 meses de edad. Los resultados mostraron que los niveles de anticuerpos anti-14 y 19F de los dos grupos de niños aumentaron significativamente después de la vacunación inicial, pero el número de niños con concentraciones de anticuerpos ≥1 μg/ml no aumentó significativamente en comparación con el grupo vacunado con los 23. vacuna PNCPS -valente después de la segunda dosis y después de la tercera dosis de vacunación, los niveles de anticuerpos específicos contra los cuatro tipos aumentaron significativamente, y el número de niños con concentraciones de anticuerpos ≥1 μg/ml también aumentó significativamente, lo que indica que el conjugado Aunque la vacuna tiene buena inmunogenicidad en lactantes y niños pequeños menores de 2 años, la respuesta de anticuerpos del grupo de niños pequeños después de una o dos dosis de inmunización fue similar a la del grupo de lactantes. Se llevó a cabo un ensayo clínico a gran escala en 37.868 bebés y niños pequeños con una vacuna conjugada heptavalente. Después de la vacunación se pudieron producir anticuerpos séricos contra los 7 tipos, y después de 3 dosis, la concentración de anticuerpos polisacáridos contra los 7 tipos fue mayor. El 97% de los sujetos alcanzó 0,15 μg/ml o más, mientras que el grupo de control fue sólo del 5% al 35%. La vacuna tiene una fuerte inmunogenicidad en bebés y niños pequeños. Puede producir respuestas de anticuerpos de memoria después de estimular la inmunidad, puede prevenir eficazmente la enfermedad neumocócica invasiva y puede reducir eficazmente la incidencia de otitis media y enfermedades relacionadas. La vacuna conjugada heptavalente también puede producir buena inmunogenicidad y ser bien tolerada por quienes no responden a la vacuna neumocócica de polisacáridos 23 valenciales.
La inmunogenicidad de los adultos vacunados con vacunas conjugadas monovalentes y bivalentes es al menos equivalente a la de la vacuna PNCPS 23-valente. Los ancianos son un grupo de alto riesgo de infección neumocócica y el efecto preventivo de las vacunas conjugadas sobre la infección neumocócica en personas mayores sanas siempre ha sido motivo de gran preocupación. Las personas mayores sanas mayores de 50 años fueron vacunadas con la vacuna conjugada pentavalente y la vacuna PNCPS 23-valente. Las reacciones sistémicas y locales después de la vacunación primaria con la vacuna conjugada fueron mayores que las posteriores a la vacunación primaria con la vacuna PNCPS (P <). 0,05). No hubo diferencias en los títulos de anticuerpos de los tipos 6B, 14, 18C y 23F, pero los anticuerpos anti-19F en el grupo de la vacuna conjugada fueron más bajos que los del grupo de la vacuna PNCPS. Esto muestra que no hay evidencia confiable. que la vacuna conjugada es más inmunogénica que la vacuna PNCPS de 23 valencias para los ancianos. La vacuna conjugada de proteína PNCPS es segura y no se han producido reacciones fatales o incapacitantes relacionadas con la vacuna en múltiples ensayos clínicos a gran escala. Las principales reacciones adversas son hinchazón y eritema en el lugar de la inyección, y algunas personas tienen febrícula. Todas las reacciones adversas pueden desaparecer por sí solas.