Farmacología y toxicología de las cápsulas de zidovudina

Efectos farmacológicos: La zidovudina es un análogo sintético del nucleósido de timidina natural, con su grupo 3'-hidroxilo (-OH) sustituido por un grupo azida (-N3). Dentro de las células, la zidovudina se convierte en su metabolito activo zidovudina 5'-trifosfato (AztTP) mediante enzimas. AztTP inhibe la transcriptasa inversa del VIH mediante la utilización competitiva del sustrato natural desoxitimidina 5'-trifosfato (dTTP) y la intercalación de ADN viral. La eliminación del grupo 3-hidroxilo en el análogo de nucleósido incluido bloquea la formación del enlace fosfodiéster 5'-3' necesario para el alargamiento de la cadena de ADN, terminando así la síntesis de ADN viral. El metabolito activo AztTP también es un inhibidor débil de la ADN polimerasa-α celular y de la polimerasa-γ mitocondrial, y se ha informado que está incrustado en el ADN de células cultivadas in vitro. Estudios toxicológicos: Toxicidad por dosis repetidas: Cuando las ratas fueron alimentadas continuamente con este producto durante 6 meses a una dosis de 500 mg/kg/día (la concentración en sangre equivale a 100 veces la dosis clínica), los animales desarrollaron anemia. A los monos se les administró este producto de forma continua durante 3 o 6 meses. Los animales del grupo de 34-300 mg/kg/día desarrollaron anemia y se observaron cambios leves en la morfología de los glóbulos rojos periféricos después de 6 meses de administración. Genotoxicidad: La zidovudina es mutagénica para los linfocitos 5178Y/K/- de ratón y los resultados de la prueba de transformación celular in vitro son positivos. Tiene un efecto clastogénico en los linfocitos humanos cultivados in vitro. Los ratones y las ratas que han recibido dosis múltiples tienen un efecto mutagénico. El resultado de la prueba nuclear fue positivo. Las pruebas citogenéticas en ratas después de una dosis única fueron negativas. Toxicidad reproductiva: cuando a ratas machos y hembras se les administró este producto en una dosis 7 veces mayor que la dosis habitual para adultos (según la superficie corporal), no hubo ningún efecto sobre la fertilidad (tasa de concepción). No se observaron efectos teratogénicos en ratas y conejos a los que se les administró 500 mg/kg/día. Las ratas a las que se les administró este producto a 150 mg/kg/día o 450 mg/kg/día provocarán embriotoxicidad, que se manifiesta por un aumento de la resorción fetal. La concentración plasmática máxima en ratas en este ensayo fue de 66 a 226 veces la concentración máxima en estado estacionario en plasma humano a la dosis clínica recomendada (100 mg cada 4 horas), y la de los conejos fue de 12 a 87 veces. La administración de este producto produjo una reducción dosis-dependiente en la formación de blastocistos en óvulos de ratón fertilizados in vitro. En otra prueba de teratogenicidad, se administró este producto a ratas en dosis de 3000 mg/kg/día (cerca de la dosis medio letal de 3683 mg/kg en ratas), lo que resultó en una toxicidad materna significativa y un aumento de malformaciones fetales. La concentración plasmática máxima de esta dosis es 350 veces la concentración máxima en sangre humana (su AUC es aproximadamente 300 veces mayor que cuando los humanos reciben 600 mg al día. En este ensayo, no se encontraron efectos teratogénicos en dosis inferiores a 600 mg/kg). /día. En un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de mujeres embarazadas infectadas por el VIH, la incidencia de malformaciones congénitas en bebés nacidos de madres que recibieron este producto y placebo fue similar. Carcinogenicidad: A ratones y ratas se les administraron tres dosis de este producto respectivamente (60 hembras y 60 machos en cada grupo). La dosis inicial para ratones fue de 30, 60 y 120 mg/kg/día, y la dosis para ratas fue de 80. 220, 600 mg/kg/día Después de 90 días de administración, debido a la anemia en ratones, la dosis se redujo a 20, 30 y 40 mg/kg/día. El grupo de ratas con dosis alta se redujo a 450 mg. /kg/día después de 91 días de administración, disminuyó a 300 mg/kg/día después de 279 días. En la prueba con ratones, después de 19 meses, 7 animales del grupo de dosis alta desarrollaron tumores vaginales (5 carcinomas de células escamosas no metastásicos, 1 papiloma de células escamosas y 1 pólipo escamoso), mientras que 7 animales del grupo de dosis media desarrollaron Tumores vaginales. Un animal desarrolló papiloma de células escamosas de aparición tardía en la vagina. No se encontraron tumores vaginales en animales del grupo de dosis baja. No se observaron otros tumores en ninguno de los sexos de ninguno de los animales. A la dosis que causó tumores, la exposición al fármaco (medida como AUC) en ratones y ratas fue 3 veces y 24 veces la exposición humana a la dosis clínicamente recomendada (100 mg cada 4 horas), respectivamente. También se realizaron dos pruebas de carcinogenicidad específicas en ratones. En un experimento, a ratas hembra se les administraron 20 ó 40 mg/kg/día de este producto desde el décimo día de gestación hasta el parto y la lactancia, y se continuó administrando a las crías hasta los 24 meses posparto. La exposición a zidovudina en este ensayo fue aproximadamente tres veces la exposición humana en las dosis clínicamente recomendadas. Después de 24 meses de administración, la incidencia de tumores vaginales (en crías de ratones) aumentó, pero no se observó ningún aumento en la incidencia de tumores en otros órganos como el hígado y los pulmones.

Estos hallazgos son consistentes con los estudios estándar de carcinogenicidad en ratones después de la administración oral. En el segundo experimento, a ratones preñados se les administró la dosis máxima tolerada de zidovudina de 12,5 mg/día o 25 mg/día (aproximadamente 1000 mg/kg según el peso corporal no preñado, basado en el embarazo completo) en los días 12 a 18 de embarazo (aproximadamente 450 mg/kgJ). Como resultado, la incidencia de tumores de pulmón, hígado y tracto reproductivo femenino aumentó en el grupo de dosis alta. No está claro qué tan predictivos son los resultados de los estudios de carcinogenicidad en roedores para el desarrollo de tumores en humanos.