Complejo mayor de histocompatibilidad MHC
El complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) es un nombre colectivo para un grupo de genes que codifican los principales antígenos de histocompatibilidad en animales. El MHC humano se denomina HLA (antígeno leucocitario humano, HLA), es decir, el antígeno leucocitario humano de ratón se denomina H-2; HLA se encuentra en el brazo corto del cromosoma 6 en humanos y H-2 se encuentra en el cromosoma 17 en ratones.
El MHC se puede dividir en dos categorías: MHC clásico y MHC no clásico. El MHC clásico incluye los genes MHC I, MHC II y MHC III, que codifican moléculas MHC I, moléculas MHC II y MHC III. moléculas respectivamente.
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El complejo genético principal de histocompatibilidad se descubrió por primera vez en cepas endogámicas de ratones. Clarence Cooke Little descubrió que Al realizar experimentos sobre el trasplante de tejido tumoral, descubrió que diferentes ratones tenían reacciones de rechazo entre los individuos. George Snell nombró al antígeno que causó el rechazo durante el trasplante antígeno de histocompatibilidad y señaló que el complejo H-2 era el principal complejo de histocompatibilidad en ratones, que fue el primer locus MHC descubierto. Por sus contribuciones, Snell ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1980.
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Según la ubicación y función del gen, el complejo mayor de histocompatibilidad se divide en tres categorías, respectivamente es MHC clase I, MHC clase II, MHC clase III
MHC clase I (MHC I): Ubicado en la superficie de las células generales, puede proporcionar algo. condiciones dentro de las células generales, por ejemplo, si la célula está infectada por un virus, la cadena de aminoácidos (péptido) del fragmento de la membrana externa viral se mostrará en el exterior de la célula a través del MHC, donde puede ser reconocida por el CD8 asesino. Células T y otras células para matar.
MHC clase Ⅱ (MHC Ⅱ): Localizado mayoritariamente en células presentadoras de antígenos (APC), como macrófagos, etc. Este tipo de suministro es una situación fuera de la célula, por ejemplo, si las bacterias invaden el tejido, los macrófagos ingerirán los fragmentos bacterianos y utilizarán el MHC para incitar a los fragmentos bacterianos a las células T auxiliares a iniciar una respuesta inmune.
MHC clase III (MHC III): Codifica principalmente componentes del complemento, factor de necrosis tumoral (TNF), proteína de choque térmico 70 (HSP70) y genes de la 21-hidroxilasa (CYP21A y CYP21B).
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1. El antígeno MHC se descubrió originalmente como antígeno de trasplante y es la principal causa de rechazo de trasplantes. Sistema de antígenos. Esta discrepancia de antígenos puede provocar que la respuesta inmunitaria del receptor rechace el tejido del donante trasplantado. Después de la década de 1970, se demostró que las moléculas del MHC también desempeñan importantes funciones fisiológicas inmunitarias.
Las moléculas MHC participan en el reconocimiento de antígenos durante la respuesta inmune. En la década de 1970, R.M. Zinknazer y otros descubrieron en experimentos con ratones que las células T asesinas solo podían matar células objetivo infectadas con el mismo linaje, pero no tenían ningún efecto letal en células objetivo infectadas con líneas diferentes. Llamaron a este fenómeno que está genéticamente restringido. Más tarde se demostró que el MHC de las células T asesinas y las células diana deben ser consistentes para tener un efecto letal, por lo que este fenómeno también se denomina restricción del MHC.
2. También se ha descubierto que las células no T, como las células B de sangre periférica y los monocitos, pueden inducir la reacción de proliferación de determinadas células T autorreactivas in vitro, lo que se denomina reacción de linfocitos automezclados (AMLR) y demostró que es causada por antígenos MHC de clase II en células no T. Este tipo de células T autorreactivas puede mejorar o suprimir la función inmune en el cuerpo para mantener la estabilidad inmune del cuerpo. Por lo tanto, las moléculas de MHC también participan en la regulación inmune.
3. Las investigaciones han demostrado que las moléculas MHC también desempeñan un papel importante en el proceso de diferenciación y maduración de las células T en el timo. Los estudios in vitro han encontrado que la eliminación de células estromales positivas para el antígeno MHC de clase II en el timo bloquea el desarrollo de células T T4. La adición de anticuerpos monoclonales anti-antígeno MHC de clase II a células cultivadas de timo también puede prevenir el desarrollo de células T T4. Actualmente se cree que las moléculas del MHC desempeñan un papel importante en la formación de la autotolerancia de las células T y en la generación de bibliotecas de células T.
4. Se ha demostrado que el MHC no sólo controla el rechazo de aloinjertos, sino que, lo que es más importante, está estrechamente relacionado con la respuesta inmunitaria del organismo, la regulación inmunitaria y la aparición de determinados estados patológicos. Por lo tanto, el concepto completo de MHC se refiere a un grupo de genes estrechamente relacionados que codifican antígenos principales de histocompatibilidad en un determinado cromosoma de los vertebrados, controlan el reconocimiento mutuo entre células y regulan las respuestas inmunes.
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Hay mucho que aprender sobre el descubrimiento del MHC y su genética Composición y función. Basado en experimentos con ratones. Por lo tanto, desde la década de 1930 se ha establecido que el MHC de ratón se encuentra en el cromosoma 17 y se denomina complejo H2. El complejo H2 está compuesto por la región K, la región I, la región S y la región D, de las cuales la región I se divide en dos subregiones IA e IE, y su producto codificado por gen se denomina antígeno asociado a la región I (IaantígenoI).
En 1958, Dausset et al. descubrieron que existían anticuerpos leucocitarios con diferentes especificidades en el suero de pacientes que habían recibido múltiples transfusiones de sangre, mujeres multiparto y voluntarias inmunizadas con el fármaco. mismos leucocitos. Estos anticuerpos identifican muchos antígenos leucocitarios de diferentes especificidades, llamados antígenos leucocitarios humanos (HLA). Mediante análisis genéticos familiares y poblacionales, se descubrió que el MHC humano se encuentra en el cromosoma 6, llamado complejo HLA.
Varios vertebrados tienen su propio MHC, además del HLA humano y el H2 de ratón, el MHC de los monos rhesus, chimpancés, perros, conejos, cobayas, ratas y pollos se denomina respectivamente RhLA, ChLA y DLA. , RLA, GpLA, AgBⅠ (H-1Ⅰ) y B.
El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1980 fue otorgado a Baruj Benacerraf, George D. Snell y Jean Dorset (Jean Dausset, las investigaciones de los tres sentaron las bases para el establecimiento de la inmunología de los trasplantes. Benacerraf es un estadounidense El científico médico e inmunólogo, al estudiar el fenómeno del rechazo de trasplantes de órganos, descubrió el MHC (complejo mayor de histocompatibilidad), señaló que los fenómenos inmunológicos están controlados por este gen, llevando la inmunología a un clímax basado en la genética. p> Snell es un inmunólogo estadounidense. A través de experimentos de trasplante de tejidos en ratones, se propuso que la trasplantabilidad de tejidos entre diferentes individuos está determinada por antígenos específicos en la superficie celular, a saber, antígenos de histocompatibilidad (también llamados antígenos H), que están controlados por el gen H.
Este gen se encuentra en una región limitada de un cromosoma llamada complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Dorset es un inmunólogo francés que descubrió los antígenos leucocitarios humanos (HLA) y los genes que determinan estos antígenos. El gen HLA es el equivalente del gen H en ratones. También se confirmó que los humanos y muchos otros animales tienen MHC. [1]
Características estructurales del gen MHC
(1) Poligenicidad: el complejo genético está compuesto por múltiples loci genéticos muy adyacentes y los productos codificados tienen la misma o similar función.
Por ejemplo: Ratón H-2: Cromosoma 17: brazo corto del cromosoma 6 (6P21.31), longitud completa 3600-4000kb, 224 loci genéticos (128 funciones
Genes energéticos , 96 pseudogenes).
(2) Polimorfismo: Hay dos o más alelos en el mismo locus del gen HLA en la población.
La importancia del polimorfismo del MHC:
1. Ampliar la gama de péptidos antigénicos presentados por la población favorece el mantenimiento de la supervivencia y la continuidad de la población.
(El polimorfismo de los productos HLA se manifiesta principalmente en las diferencias en la composición y secuencia de los residuos de aminoácidos del surco de unión al antígeno)
2. No favorece la La selección de donantes en el trasplante de órganos. [2]
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El complejo HLA se encuentra dentro de aproximadamente 4000 kb en el brazo corto del cromosoma 6 y consiste en de Un grupo de genes estrechamente relacionados. El complejo HLA es el sistema genético más complejo conocido hasta la fecha en el cuerpo humano. Comenzando desde el lado del centrómero, hay genes de Clase II, genes de Clase III y regiones de genes de Clase I.
La región del gen de clase I incluye alelos de los loci HLA-A, B y C, que codifican antígenos de clase I clásicos como el antígeno HLA-A, el antígeno B y el antígeno C. (molecular). En los últimos años, se ha descubierto una gran cantidad de genes con estructuras similares a los genes de clase I, y los que han sido nombrados oficialmente incluyen HLA-E, F, G, H, J, K y L. Entre ellos, los genes HLA-E, F y G pueden codificar antígenos de clase I no polimórficos (o antígenos de clase I no clásicos), pero sus funciones exactas aún no están claras. HLA-H, J, K y L son pseudogenes. La región del gen de clase II es muy compleja e incluye principalmente tres subregiones: HLA-DP, DQ y DR, y las tres subregiones recientemente identificadas de DN, DO y DM. Los genes de esta región reciben el nombre directo de las cadenas peptídicas (α, β) que codifican, como DRA, DRB1, DRB2, etc. Se sabe que hay al menos 7 genes que codifican la cadena α y 16 genes que codifican la cadena β en esta región. Algunos de estos genes tienen funciones de expresión, algunos tienen funciones desconocidas y algunos son pseudogenes.
Ahora está demostrado que existen genes relacionados con el procesamiento y la presentación de antígenos endógenos en la región del gen de clase II, concretamente LMP y TAP. LMP, también conocido como gen relacionado con el proteasoma, consta de dos genes, LMP2 y LMP7, y su producto codificado LMP (polipéptido de baja masa molecular o proteasa multifuncional grande) está relacionado con el procesamiento de antígenos endógenos. TAP es un gen transportador de polipéptidos, que incluye TAP1 y TAP2. El producto codificado TAP (transportador de péptidos antigénicos) está relacionado con el transporte de péptidos antigénicos. Los nombres de los genes en las regiones de clase I y clase II del complejo HLA se muestran en la tabla 5.1.
Se han mapeado al menos 36 genes en la región genética de Clase III, entre los que se encuentran genes relacionados con el sistema inmunológico C4B, C4A, C2, Bf, factor de necrosis tumoral (TNFA, TNFB) y proteína de choque térmico. 70 (HSP70), que codifica las moléculas C4, C2, factor B, TNF-α, TNF-β y HSP70, respectivamente. A ambos lados de C4B, hay dos genes, CYP21B y CYP21A, que no tienen una relación obvia con el sistema inmunológico, y codifican la 21-hidroxilasa. La mayoría de los productos genéticos de clase III se sintetizan y secretan en los fluidos corporales. Consulte los capítulos relevantes para contenido específico. HSP70 se encuentra principalmente en el citoplasma y está relacionada con el plegamiento y la translocación de otras cadenas peptídicas de proteínas. También se puede encontrar en los endosomas y las superficies de las membranas de las células MΦ y las células B. Su función es prevenir la degradación de los antígenos en los endosomas. y permitir que se combine con moléculas de clase II.
[3-4]
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Nombres de genes en las regiones genéticas de clase I y clase II del complejo HLA
p>|
Región del gen Clase I
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Región del gen Clase II
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HLA-A
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HLA-DRA
HLA-DQA1
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HLA-DRB
HLA-B
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HLA-DRB1
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HLA-DQB1
HLA-DRB
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HLA-C
HLA-DRB2
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HLA-DQA2
|
HLA-DRB
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> HLA-E
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HLA-DRB3
HLA-DQB2
| p>
HLA-DRB
HLA-F
HLA -DRB4
|
HLA-DQB3
|
| > p>
|
HLA-DRB5
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HLA-H
HLA-DRB6
HLA-DPA1
|
TAP2
HLA-J
HLA-DRB7
HLA-DPB1
LMP2
|
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HLA-K
|
HLA-DRB8
HLA - DPA2
LMP7
HLA-L
|
HLA-DRB9
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HLA-DPB2
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Las investigaciones han descubierto que muchas enfermedades están de hecho correlacionadas significativamente con ciertos alelos o haplotipos de HLA.
Las enfermedades relacionadas con los antígenos HLA tienen varias características que cabe destacar: la causa y el mecanismo fisiopatológico son desconocidos, se distribuyen según un patrón genético pero con penetrancia débil y se asocian con anomalías inmunes; tienen poco o ningún impacto en la reproducción;
Se pueden utilizar estudios de población y familias para confirmar la correlación entre los genes marcadores dentro del complejo HLA y diversos estados patológicos. Debido a que la investigación en grupo es fácil de realizar, la información más relevante proviene de este tipo de investigación. La asociación de una enfermedad específica con un antígeno HLA específico se cuantifica calculando el odds ratio (OR), que puede expresarse como el riesgo de desarrollar esa enfermedad en un individuo que tiene el antígeno HLA asociado a la enfermedad en comparación con un individuo que carece de él. ese antígeno. Cuanto mayor sea el OR, mayor será la frecuencia del antígeno en la población de pacientes. Tomemos como ejemplo a los pacientes con espondilitis anquilosante con HLA-B27. El 90% de los caucásicos con la enfermedad en los Estados Unidos tienen HLA-B27, y casi el 90% de los controles caucásicos en los Estados Unidos lo tienen. O=(90×91)÷(10×9)=91. Por lo tanto, los individuos HLA-B27 positivos tienen 91 veces más probabilidades de desarrollar la enfermedad que los individuos HLA-B27 negativos. Porque suele haber diferencias significativas en la frecuencia de determinados antígenos entre distintas razas. Por tanto, es necesario comparar pacientes y controles dentro de la misma raza. Por ejemplo, el HLA-B27 se encuentra en 48 afroamericanos con espondilitis anquilosante, pero sólo en 2 controles afroamericanos, por lo que el OR es 45.
Se ha descubierto que muchas enfermedades están relacionadas con determinados antígenos. La correlación entre HLA y las enfermedades se puede dividir en varios grupos: correlación estadísticamente cierta, correlación posible y correlación potencial. Aquellos con correlaciones definidas incluyen: espondilitis anquilosante (antígeno B27), síndrome de Reiter (B27), uveítis anterior aguda (B27), artritis reumatoide juvenil (B27) y enfermedad celíaca (B8), bocio exoftálmico (B8, DW3), miastenia gravis. (B8, DR3), dermatitis herpética (B8), hepatitis crónica activa (BW6, DR8), diabetes juvenil (B8, DR3), esclerosis múltiple (B7, DR2). Los posiblemente relevantes incluyen: lupus eritematoso sistémico (DR3), pénfigo (B13), anemia autohemolítica (A3), poliomielitis (A3, B7), enfermedad de Behcet (B5). Potencialmente relevantes son: leucemia linfoblástica aguda (A2, B12), glomerulonefritis crónica (A2), lepra (B14), enfermedad de Hodgkin (A1, B8). [5]