Farmacología y toxicología de la inyección de endostatina humana recombinante
1. Efectos farmacológicos: La endostatina humana recombinante es un nuevo producto biológico inhibidor vascular. Su mecanismo de acción es inhibir la formación de nuevos vasos sanguíneos en los tumores mediante la inhibición de la migración de las células endoteliales que forman los vasos sanguíneos. bloqueando así proporciona el suministro de nutrientes al tumor, logrando así el propósito de inhibir la proliferación o metástasis del tumor. Los resultados experimentales in vitro muestran que este producto tiene un efecto inhibidor sobre la migración y la formación de tubos de la línea celular endotelial microvascular humana HHEC, y puede inhibir significativamente la angiogénesis de la membrana alantoidea del embrión de pollo, lo que sugiere que este producto tiene un cierto efecto antiangiogénico en vitro. Además, este producto tiene cierto efecto inhibidor del crecimiento sobre las células de adenocarcinoma de pulmón humano SPC-A4. Los resultados experimentales in vivo muestran que este producto tiene efectos antitumorales en modelos de tumores de ratón (sarcoma S180, cáncer de hígado H22) y tumores de xenoinjerto humanos (adenocarcinoma de pulmón SPC-A4, cáncer gástrico SGC7901, cáncer cervical Hela, hígado SMMC-7721 y Bel7402). cáncer). 2. Efectos toxicológicos: Farmacología de seguridad: Inyección intravenosa de este producto en grupos de dosis alta, media y baja: 1,5, 3, 6 mg/kg (2,4×10[/sup]4[/sup], 4,8×10[sup]4 [ /sup], 9,6×10[sup]4[/sup]U/kg), los indicadores de presión arterial, respiración y electrocardiograma de los perros anestesiados no cambiaron significativamente antes y después de la administración, y el número de actividades espontáneas de los perros los ratones no se vieron afectados. Hemólisis, irritación y reacciones alérgicas en animales: 0,08 mg/ml de este producto no tiene hemólisis ni aglutinación de glóbulos rojos durante el período de observación. A los conejillos de indias se les inyecta por vía intraperitoneal 0,5 ml/animal (0,036 mg/ml) de este producto todos los días; durante 3 veces consecutivas no se produjeron reacciones alérgicas después de la inyección intravenosa de 1 ml/animal (0,036 mg/ml) de este producto 14 días y 21 días después de la primera administración no se encontraron vasodilatación evidente, enrojecimiento, hinchazón ni otras reacciones de irritación; En la prueba de irritación de las venas del conejo se observan cambios morfológicos como el engrosamiento de la pared del tubo. Toxicidad aguda: La LD50 de este producto en ratones administrado por vía intravenosa o intraperitoneal es superior a 450,5 mg (7,2×10[sup]6[/sup]U)/kg). Toxicidad a largo plazo: La prueba de toxicidad a largo plazo en ratas mostró que la inyección intraperitoneal continua de 3, 6, 12 mg/kg/día (4,8×10[/sup]4[/sup], 9,6×10[sup]4[/ sup], 19,2 ×10[sup]4[/sup]U/kg/día) ***45 días en tres grupos de dosis, después del final de la administración y 21 días después de la retirada del fármaco, los órganos de los animales de cada grupo tales como corazón, hígado, bazo, pulmón. En comparación con el grupo de control, no se encontraron cambios morfológicos patológicos evidentes en órganos como el cerebro, el estómago, el intestino delgado, el útero y los testículos. La prueba de toxicidad a largo plazo en perros Beagle mostró que la inyección intravenosa continua de 2, 10, 25 mg/kg/día (3,2×10[sup]4[/sup], 16,0×10[sup]4[/sup], 40,0×10[/sup]4[/sup]U/kg/día) durante 13 semanas en tres grupos de dosis, no hubo toxicidad obvia para los órganos diana de los perros Beagle. La reacción adversa fue un aumento de los reticulocitos en la sangre, pero sí. Fue reversible después de la retirada del fármaco sin demora. Las pruebas de toxicidad a largo plazo en macacos mostraron que la inyección intravenosa continua de 3 mg (4,8×104U/kg/día (50,4 mg/m2), 10 mg ( 1,6×105U)/kg/día (167,9 mg/m2), 30 mg (4,8×105U)/kg /día (503,7 mg/m2) Tres grupos de dosis durante 9 meses, no se encontraron reacciones anormales obvias en el peso corporal, la ingesta de alimentos, la hematología y la sangre de los macacos en cada grupo. Los resultados del electrocardiograma y de las pruebas de orina fluctuaron dentro del rango normal, lo que indica que no hay daños evidentes en la función hepática y renal. Además, el metabolismo de las proteínas, las grasas y el azúcar fueron básicamente normales.
Los resultados histopatológicos mostraron que después de la administración intravenosa durante 9 meses consecutivos, no hubo diferencias significativas en los coeficientes de órganos entre los grupos de 32 macacos, y no se encontraron cambios anormales relacionados con la dosis del fármaco, lo que sugiere que este producto se administró a menos de Se administraron 30 mg (4,8x105U)/kg/día (503,7 mg/m2) por vía intravenosa de forma continua durante 9 meses, y no se observaron reacciones tóxicas obvias, lo cual es una dosis segura.